投稿者: Hidetaka Hamasaki

あけましておめでとうございます。

激動の2023年が終わり、異次元の2024年が始まりました。

ここに今年の目標を立て、2024年が良い年となり、2025年が倉皇の一年とならないようにしっかりと準備をしたいと思います。

①大学などで講師として教育活動を行う。

私は一介の内科医・在野の研究者に過ぎませんが、これまでに得た知識や経験を若い人たちと共有したいと考えています。もちろんボランティアベースでいいので、大学等で非常勤職員として教える機会を得られたら望外ですね。まあ、大学の人事は人脈がなければ難しいですから、自分だけで動いてゲットできるものではないのでしょうけど。

②Editorとしてより多くの論文を編集し査読する。

昨年よりPLOS ONEのAcademic Editorとして活動していますが、多くの論文に触れ科学の発展とオープンネスに貢献したいと思います。

③論文を書く。

原著論文や総説など可能な限り執筆活動を続けたいと思います。

④道場を拡大する。

もう一つのライフワークである武術の稽古・指導ですが、自分の鍛錬に加え、より多くの道場生を集め活動を広げていきたいと思います。

⑤本を書く。

英語の論文や書籍の執筆活動はそれなりにやってきましたが、日本語の商業ベースの本は書いたことがありません。自費出版のお誘いは過去に何度かありましたが…（自費出版て詐欺に近くないか？）世に認められて本を書けるような人物になりたいものですね。

目標を達成できたかどうか年末に答え合わせですね。

②③④はいつも取り組んでいることですが、①⑤は自分でやろうと思っても機会がなければなかなか達成できません。チャレンジングですがチャンスをしっかりつかみたいと思います。

今年もどうぞよろしくお願い致します。

昔から医者は糖尿病などライフスタイルが関係する病気の患者さんに「よく歩きましょう」とアドバイスしてきました。

しかし、ガイドラインで設定された運動量を達成できる患者さんは約30%、多く見積もっても50％くらいで、特に太った患者さんはなかなか運動療法に取り組めません。

運動が嫌いだし、しんどいんです。

ついに数年前の米国糖尿病学会のガイドラインでは、「歩きましょう」の前に「立ち上がりましょう」というrecommendationが入りました。

実際、立つだけでエネルギー消費は座っている状態の1.8倍になりますので、立ち続ければ座りっぱなしの人より痩せるわけです。

立つことは肥満改善の第一歩であることは間違いありません。

また、心臓の健康にとっても座って過ごすことほど悪いことはないのです。

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背景と目的

運動不足、座りがちな生活、不十分な睡眠は、心血管代謝疾患の主な行動リスク要因である。研究の目的は、5種類の身体活動と、肥満および心血管代謝に関する生物学的指標との関連を調査することである。

方法

この研究では、Prospective Physical Activity, Sitting, and Sleep（ProPASS）コンソーシアムから6件の研究（5カ国の対象者の総計1万5,253人、平均年齢53.7±9.7歳)のデータを抽出し、5種類の身体活動と6種類の肥満度および心血管代謝の指標との関連を調べた。5種類の身体活動とは、睡眠、座位行動、立位行動、低強度の運動、中強度から高強度の運動で、6種類の指標とは、BMI、ウエスト周囲径、HDLコレステロール、総コレステロールとHDL-Cの比（TC/HDL-C比）、中性脂肪、HbA1cであった。対象者は、太ももに装着するウェアラブルデバイスで1日の身体活動量を測定した。

結果

被験者は平均して、睡眠に7.7時間、座位行動に10.4時間、立位行動に3.3時間、低強度の運動に1.5時間、中強度から高強度の運動に1.3時間を費やしていた。座位行動と比べて心臓の健康に最も良い影響をもたらすのは中強度から高強度の運動であり、次に低強度の運動、立位行動、睡眠の順であった。また、1日の中に占める座位行動、立位行動、低強度の運動、睡眠の時間の一部を中強度から高強度の運動に置き換えるだけで、すべての知血管代謝に関する指標が改善することも示された。例えば、座位行動、睡眠、立位行動、または低強度の運動を30分の中強度から高強度の運動に置き換えると、それぞれBMIが-0.63（信頼区間-0.48、-0.79）、-0.43（-0.25、-0.59）、-0.40（-0.25、-0.56）、および-0.15（0.05、-0.34） kg/m2低下した。相対的な立位時間が長いほど健康に有益であった。心血管代謝を改善させるため中強度から高強度の運動以外の身体活動を中強度から高強度の運動に置き換えるのに必要な最小時間は、3.8分（HbA1cが改善）から12.7分（中性脂肪が改善）であった。

結論

中強度から高強度の運動は、最も強力かつ最も効率的に心血管代謝の指標を改善させる可能性が示された。座位行動を睡眠、立位行動、または低強度の運動に置き換えることで健康を改善させるには、日常生活活動をかなり変更しなければならない。

論文の筆者は、「活動量を少し増やすだけでも心臓の健康に良い影響を与えることができる」と述べている。たとえ数分でも、座って過ごす時間をランニングや早歩きなどの心拍数と呼吸数を上げるような中強度から高強度の運動に置き換えることであり、立っていることや眠っていることでさえ、座っているよりは良いのである。

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心血管疾患は世界の死因の第1位を占めます。2021年には3人に1人が心血管疾患により死亡し、1997年以来、世界中で心血管疾患の患者数は増えています。

この研究のメッセージは日常生活行動を少し変える、例えば、部屋がきれいでも床や窓を拭く、テレビを見ながらスクワットをする、電話するときは片足立ちになる、階段を使う…など、短時間の運動を日々の生活に組み込むことで確実に健康になるというものです。

年末年始が近づいてきましたが、座りがちにならないように体を使いましょう。

（論文はコチラから読めます）

ナッツ類の健康パワーは目を見張るものがあり、私は毎日無添加・素焼きナッツを食べていますが、なんと生殖能力にも影響があるというシステマティックレビューが出ました。

（本当かな…？）

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ナッツ類には、ω3系多価不飽和脂肪酸、食物繊維、ビタミン、ミネラル、ポリフェノールが豊富に含まれているため、定期的な摂取は健康に良いとされている。ナッツは生殖機能も改善させるかもしれない。

ナッツ類の摂取量と男女の生殖能力の関係について系統的レビューおよびメタ解析を行った。データベースOvid、MEDLINE、Embase、CINAHL、Scopusに登録された文献を2023年6月30日まで検索し、生殖可能年齢（18～49歳）の男女を対象とした介入研究または観察研究で、食事からのナッツ摂取（最低3ヵ月間）が妊孕性（妊娠する能力）に関連するか評価した。

健康な男性における精子の総運動率、活力、形態、濃度に対するナッツ摂取の統合的な効果を推定した。

・875例（男性646例、女性229例）が参加した4件の研究がレビューされた。
・健康な男性223例が参加した2件のランダム化比較試験のメタ解析では、60g/日以上のナッツ摂取は対照群と比較して精子の運動率、活力、形態を増加させるが、精子濃度には影響を及ぼさないことが示された。
・非ランダム化研究において、食事からのナッツ摂取と男性における従来の精子パラメーター、あるいは生殖補助医療を受けている男女における胚着床、臨床妊娠、生児出生との関連は見られなかった。

本研究では、健康な男性において、毎日少なくとも60gのナッツを摂取することが、男性の受胎可能性の予測因子である精子機能を改善することが示された。ナッツに含まれる栄養素は生殖能力を改善させるかもしれない。

生殖能力に関係するナッツの栄養素とその働きについては次のように推測される。

ナッツはALA（α-リノレン酸）とMUFAs（単不飽和脂肪酸）が非常に豊富であり、これらは卵胞液（卵胞内）および精子膜内の脂肪酸濃度を調節し、抗炎症作用と抗酸化能力を持つ。ナッツに含まれるセレン、亜鉛、ビタミンE、およびポリフェノールも抗酸化能力を向上させる。

卵胞液中の抗酸化物質の濃度が高いと、高品質の卵子が生成され、胚を良くさせる。精子形成中、発育中の精子細胞は精液中の酸化ストレスに非常に敏感であり、抗酸化物質の濃度が高いと精子のDNA断片化が減少する。

ナッツに含まれる高濃度のタンパク質と食物繊維は、腸内細菌叢を改善し血糖値を上がりにくくする。ナッツは高カロリーにも関わらず体重の減少と関連している。ナッツにはインスリン感受性を高める作用もあり、高品質の卵子と排卵頻度の調節と関連している。

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Limitationが結構多いシステマティックレビューなので、ナッツの生殖能力に対する影響について結論が出たとは言えませんが、こんな効果もあるのかなという感想を持ちました。

もう少しはっきりとしたアウトカム、例えば妊娠成功率や赤ちゃんの異常の有無、発育の良さなどに関しても良い結果があれば説得力がありますが、男性の精子機能しか検証されておらず、エビデンスとしては物足りない感じがあります。

また、メタアナリシスに含まれた研究はたったの4件です。

他の一流学術誌だったらそれだけでrejectされる可能性もあります（本文を読むと効果量はそれなりに大きく（SMD = 0.5くらい）、heterogeneityも小さいのでメタアナリシスの結果は信頼して良さそうですが）。

しかし、面白い着眼点ですね。

先日、加工肉をナッツに置き換えると糖尿病の発症や死亡が減るという論文も出ていました。

ナッツが様々な可能性を持った食材であることは間違いありません。

ナッツは美味しいし最高ですね！（もう少し安く手に入るようになって欲しい）

（論文はコチラから全文読めます）

肥満の患者さんは増え続けていますが、医療従事者がどのようなアプローチをとれば患者さんは痩せることができるのか？

今年、GLP-1受容体作動薬が”やせ薬”として広く認知されるようになりましたが（そのおかげで一部出荷制限のかかった薬もあります）、ダイエットの基本は食事と運動です。

患者さんを上手にコーチングしていくことは肥満患者さんとのコミュニケーションにおいて不可欠です。

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背景：国際的なガイドラインでは、プライマリケアの医療従事者が肥満を認識し、機会を逃さずに治療を提供することが推奨されているが、どのようにして医療従事者が体重について話し、治療を提供すればよいか十分なエビデンスはない。

目的：診察で使用される言葉と患者の体重減少との関係を調査すること。

デザイン：Mixed-Methodsコホート研究（質的・量的研究を混合したコホート研究）。

設定：イギリスの38のプライマリケアクリニックで行われたBrief Intervention for Weight Lossトライアル。

参加者：ランダムに抽出された87人のプライマリケア医が行った、ランダム化臨床試験の介入群から選ばれた246人の肥満患者。

測定項目：246人の肥満患者と87人の医者の間の会話を分析し、12週間の体重管理プログラムの紹介に関する議論が行われた。医者の対話的アプローチを3つに分類し、各アプローチと12か月後の患者の体重減少との関連を調査した（主要評価項目）。二次評価項目は、体重管理プログラムへの同意、参加、体重の5％減少、体重を減らすための行動、および診察後の満足度であった。

結果：医者の言語および準言語的な診察に基づいて、3つの対話的アプローチが特定された。それは、プログラム紹介の機会を「良いニュース」として提示するもの（n = 62）、「悪いニュース」として肥満の健康被害に焦点を当てるもの（n = 82）または中立的なもの（n = 102）であった。57人の参加者のデータが欠落していたため、欠落の調整のために重み付け解析が行われた。中立的なニュースと比較して、良いニュースはプログラムへの参加同意の増加（調整リスク差、0.25 [95％CI、0.15〜0.35]）、出席の増加（調整リスク差、0.45 [CI、0.34〜0.56]）、および体重変化（調整差、-3.60 [CI、-6.58〜-0.62]）と関連していた。悪いニュースと中立的なニュースを比較して平均体重の変化に違いはなく、すべての3つのアプローチで患者満足度に違いはありませんでした。

研究の限界：データは音声のみであり、ボディランゲージや非言語的な手がかりを評価することはできない。選択バイアスや種々の交絡因子の可能性がある。

結論：診察で肥満に関するトピックを取り上げる際、体重減少のための治療をポジティブに提示することは、治療の受け入れと体重減少の成功に関連している。

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誰だって悪いニュースより良いニュースが聞きたいので、この研究結果は真っ当なものだと思うのですが、実臨床に合うかというとそうでもありません。

最終的には患者さん一人一人のキャラクターに合わせたお話をしなくてはなりませんが、良いニュースばかり伝えても肥満改善につながらないことは多々あります。

私の経験上、良いニュース8割、悪いニュース2割くらいにした方が効果的かもしれません。

また、研究は”被験者の平均で結果を検証”します。そんなエビデンスが実臨床では使えないことは日常茶飯事です。

研究の限界で言及されているように、非言語コミュニケーション（顔の表情、身振り手振り、笑い、声の感じなど）は患者さんとの対話でかなり力を発揮するんですよね。

例えば、YouTubeで実況動画を見ようと思ったら、”イケボ”の方が見たくなるのではないでしょうか？

太っている医者から指導されるのとスリムで健康的な医者から指導されるのと、患者さんの受け取り方はどう変わるのでしょうか？

それから、研究期間が12か月しかありません。肥満は数年単位で改善させていくものなので、もう少し長期間みてみないと何とも言えないでしょう。

3年後は中立的なアプローチの方が、あるいはこの研究では検証されていませんが良いニュースと悪いニュースを混ぜたアプローチの方が効果的になるかもしれません。

論文はコチラから（全文は公開されていません）。

ニコチンアミドモノヌクレオチド（nicotinamide mononucleotide: NMN）をご存知でしょうか？

アンチエイジング効果のあるNMNに関するRCT（無作為化比較試験）です。1st authorと2nd authorの名前が日本人ですが、慶応義塾大学のYoshino先生がcorresponding authorのようです。

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げっ歯類では、肥満と加齢はニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）の生合成が減り、代謝機能を低下する。ニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）の利用可能性は、哺乳動物のNAD+生合成における律速因子である。

本研究では、更年期後の肥満または過体重の糖尿病予備群の女性を対象に、10週間の無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験を行い、NMN補充が代謝機能に与える影響を評価した。

インスリン刺激によるグルコースの利用状態は、高インスリン正常血糖クランプ法を使用して評価した。骨格筋におけるインスリン信号伝達（蛋白質キナーゼAKTおよびラパマイシン標的タンパク質のリン酸化）はNMN補充後に増加したが、プラセボに対しては変化しなかった。また、NMN補充は、血小板由来成長因子受容体βおよび筋肉のリモデリングに関連する他の遺伝子の発現を上昇させた。

これらの結果は、NMNが肥満または過体重の糖尿病予備群の女性において、筋肉のインスリン感受性、インスリン信号伝達、および筋肉のリモデリングを改善させることを示している。

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すでに、有象無象のサプリメントが販売されているNMNですが、人間にとって最適な用量や内服期間は不明です。

複数のRCTが行われていて、1日600mgの経口摂取がアンチエイジングに有効（プラセボに対して加齢に関する血液マーカーを上昇させない）とか1日250mgのNMN摂取を12週間続けると高齢者の下肢の運動機能（5回立ち座りテストで評価）が良くなるとか、エビデンスがあります。

昨今、注目されているアンチエイジングサプリであり、有効性もある程度立証されていますが、こんな注意喚起の記事も出ています。

「NMN、ブームへの警鐘」、今井眞一郎ワシントン大学卓越教授

点滴によるNMN投与は生命維持に欠かせないNADを逆に壊してしまう可能性があり、有効性と安全性が十分に検証されていないという記事です。PubMedで検索しても点滴投与で有効性・安全性を調べたRCTは1件もヒットしませんでした。

有象無象の、NMN点滴療法をうたう自費診療クリニックが乱立していますが、ご利用に際しては十分にお気をつけください。

（今回ご紹介した論文はコチラで全文読めます）

今回は個別の研究ではありませんが、呼吸に関する総説を取り上げてみたいと思います。

呼吸を通じて人間の生理機能が大きく変わり、その力に驚きを感じ続けていますが、呼吸は認知機能や感情にも影響を与えているよというお話です。

論文のAbstractから。

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呼吸によって酸素と二酸化炭素が常に交換され、生命は維持されている。しかし、最近まで、呼吸が脳に及ぼす影響については見過ごされてきた。新しい研究では、呼吸が知覚・感情・認知にリズミカルな影響を与えることが示されている。著者らは今までの知見を統合し、呼吸と脳との連携を説明するために新たな予測コーディングモデルを提案した。このモデルによると、呼吸はリズミカルに局所的および全体的な神経活動を調整し、認知と感情の処理を最適化していることが分かる。さらに、呼吸リズムが脳の機能的コネクトームのトポロジーと相互作用する仕組みを説明し、異常な呼吸から内受容感覚を推論する計算精神医学への重要な示唆を与える。

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後半部分は何言ってるのかさっぱり分かりませんね…。一部論文の内容を抜粋して説明を試みます。

呼吸困難は、不安やうつなどの気分障害のリスクを非常に大きく増加させます。呼吸・呼吸器疾患と精神障害は密接に関連しており、次世代の治療法が、呼吸を通じて脳と体のリズムを再調整する新しい方法として開発される可能性があります。

呼吸と脳の活動の相互作用を制御する脳内の3つの経路があります。

1つ目の経路は、鼻呼吸時の嗅球の物理的な刺激によるものです。他の感覚領域に比べて、嗅覚は進化的に古い神経系であり、軌道前頭皮質や扁桃体など動機づけと情動処理の中枢に直接神経刺激を伝えます。

2つ目の経路は、横隔膜や胸壁から発生する体性感覚のリズミカルな変化です。最近の研究では呼吸による規則正しい肺の拡大・縮小がガンマおよびベータ周波数のリズミック脳活動（RMBOs）を説明するものと考えられています。これらは体性感覚皮質と小脳から発生するものです。

3つ目のの経路は、呼吸リズムが内感覚、生理的覚醒、およびノルアドレナリンのシグナリングを調節する役割と関連しています。内感覚により内臓の恒常性の知覚と制御が行われており、呼吸では、空気を吸いたいという欲求、呼吸の頻度、および呼吸の努力などの感覚があります。

嗅覚、体性感覚、および内感覚の経路を通じて、呼吸は体内および外部の刺激に対する適切な反応とタイミングを調節する、全体的な働きと見なすことができます。呼吸は体の働きを安定させ、変化させ、恒常性を維持することに関わります。呼吸のタイミングと変化が脳に影響を与え、行動に変化をもたらすことがあります。

呼吸は脳のリズムを体内および外部の世界のリズムと調和させる上で特に重要な役割を果たす可能性があるのです。

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呼吸は体と脳の働きを調節することが分かっていて、気分障害などの精神疾患—メンタルヘルスに良い効果がある、という結論ですが、腹式呼吸の良さを喧伝してきた私としては嬉しい総説論文でした。

鼻呼吸、横隔膜、呼吸リズムがキーワードです。

不眠症や適応障害の患者さんに腹式呼吸を指導したことは間違いではなかったのです。

また、やはり武術的な身体操作との関連も考えざるをえません。

“相手に吸息を悟られず、呼気と合わせて技を出すこと”

と教えられましたが、効率よく体を使い心のバランスを失わないように闘うためには呼吸が極めて重要なのです。

呼吸の科学は面白い！

（論文はコチラですが、オープンアクセスではなく全文は公開されていません）

とても興味深い研究結果が発表されました。

筆頭著者はMurata Shunsuke氏、日本人研究者です。スウェーデン・カロリンスカ研究所からの報告です。

まず、AbstractをChatGPT先生に訳してもらいます。

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非常に長寿な人々と寿命の短い人々が同じような年齢のときに測定された生体マーカーのプロファイルを比較することで、老化プロセスの理解を深めることができる。

この研究の目的は、(i) 100歳まで生きる個人と寿命の短い人々との間で生体マーカーのプロファイルを比較すること、(ii) 特定の生体マーカーの値と100歳に達する可能性との関連を調査すること、および (iii) 寿命の長い人が年齢を重ねるにつれて生体マーカーのプロファイルがどのように変化するか/変わらないかを調べることである。

1985年から1996年までに生体マーカーに関するベースラインデータを調べたAMORISコホート（スウェーデン）の参加者を対象とし、最長35年間追跡した。代謝、炎症、肝臓、腎臓、貧血、栄養状態の生体マーカーについて、ロジスティック回帰・クラスター分析を用いて解析した。

1224人の参加者（84.6%が女性）が100歳まで生きた。100歳まで生きた被験者は、血液中の総コレステロールと鉄の値が高く、血糖、クレアチニン、尿酸、AST、γGTP、ALP、LDH、総鉄結合能力の値が低かった。全体として寿命の長い人々は、比較的同じような生体マーカーのプロファイルであった。

100歳以上長生きする人は、100歳以前に死亡した人と比較し、65歳以降で一般的な生体マーカーがより良好な値を示していた。これらの生体マーカーの値に影響がある遺伝因子およびライフスタイルが、特別な長寿に重要な役割を果たす可能性を示唆している。

（相変わらずChatGPT先生の日本語訳はいまいちなのでかなり意訳・修正しました）

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総コレステロールと鉄の値が高い、というのは重要なポイントです。

コレステロールにはいくつかサブタイプがありますが、残念ながらこの研究では、HDLコレステロールやLDLコレステロールとの関連については調べられていませんでした。

素直に考えれば、LDLコレステロールが低くてHDLコレステロールが高い方が長生きしそうですが、仮にLDLコレステロールが低すぎても寿命を短くするということがあるならば、心血管疾患の予防のために世界中でめちゃくちゃたくさん使われているスタチンの使い方も考えなければなりません。

スタチンのを飲むと総コレステロール値は必ず下がります。

鉄はやはり、全身に酸素を運ぶ働きが重要ということかもしれません。貧血がなくても潜在的に鉄が不足している人は多い（特に女性）ので、適切な鉄分摂取が勧められます。

血糖値と腎機能・肝機能は当然の結果と言えるでしょう。

空腹時血糖値なのか随時血糖値なのか論文中にはっきり書かれていないのどちらが寿命に影響を与えるのかまでは分かりませんが、糖尿病あるいは脂肪肝（最近はMetabolic dysfunction-associated fatty liver diseaseと呼びます）、腎機能障害は寿命を短くするリスクファクターです。

“観察研究なので相関関係は分かるが因果関係は不明である”といういつものlimitationは付きますが、実にsuggestiveな研究だと思います。

遺伝因子と環境因子の寄与度を深く掘り下げてくれる次の研究が期待されますね。

論文はこちらで全文読めます。